JN江南JN江南JN江南白內障會(huì )增加老年癡呆風(fēng)險，曬太陽(yáng)能降低癡呆風(fēng)險，運動(dòng)、久坐和睡眠都會(huì )影響癡呆的發(fā)生……近些年，關(guān)注阿爾茨海默?。ˋD）研究的人，對郁金泰這個(gè)名字并不會(huì )陌生。

　　但很多人見(jiàn)到這位復旦大學(xué)附屬華山醫院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)華山醫院）神經(jīng)內科教授時(shí)，會(huì )感到驚訝。這些工作，竟然是一位“80后”青年學(xué)者完成的。要知道，他已經(jīng)以第一或通訊作者（共同）身份在Lancet Neurology、Nature Human Behaviour、Nature Aging等期刊發(fā)表百余篇學(xué)術(shù)論文，其中20篇論文入選ESI高被引論文……

　　何以如此年輕，就做出了系列成果？郁金泰坦言，除了自己的努力，離不開(kāi)團隊的力量。

　　“現代醫學(xué)研究往往涉及多學(xué)科的知識和技術(shù)，單靠個(gè)人的力量難以解決復雜而重大的問(wèn)題。通過(guò)與其他領(lǐng)域的專(zhuān)家合作，我們可以互相成就，拓寬研究思路，取得更好的交叉融合創(chuàng )新研究成果?！庇艚鹛└嬖V《中國科學(xué)報》。

　　近日，郁金泰領(lǐng)銜，聯(lián)合復旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)類(lèi)腦研究院）馮建峰、程煒團隊，完成了迄今為止最大規模的高通量AD腦脊液（CSF）蛋白質(zhì)組學(xué)數據分析和建模，并發(fā)現了對AD早期診斷和預測具有重要價(jià)值的新型生物標志物。

　　這篇日前發(fā)表于Nature Human Behaviour的工作，是聯(lián)合團隊近年諸多進(jìn)展的又一突破。

　　2020年，電影《困在時(shí)間里的父親》上映。影片中的父親，正是一位AD患者。隨著(zhù)病情的加劇，他逐漸分不清過(guò)去和現在，也遺忘了身邊的所有人和事。

　　遺憾的是，AD在臨床治療中至今無(wú)全解。盡管目前已有多款AD靶向精準治療藥物獲批上市，但它們只能在早期患者中發(fā)揮作用，部分延緩病程進(jìn)展，且價(jià)格十分昂貴。早期診斷和干預，依然是延緩病情、減輕患者痛苦的關(guān)鍵。

　　AD起病隱匿，當前診斷主要依賴(lài)于臨床癥狀、認知評估和影像學(xué)檢查，往往在癥狀很明顯時(shí)才能確診，錯過(guò)了最佳的治療時(shí)機。而人工智能（AI）的快速發(fā)展，為疾病早期診斷帶來(lái)了新思路，人工智能驅動(dòng)的醫學(xué)研究（AI for Medicine）應運而生。

　　AI for Medicine指應用AI技術(shù)解決醫療中的疾病診斷、治療、預測、個(gè)性化醫療、藥物研發(fā)等問(wèn)題，其核心是通過(guò)分析海量醫療數據，發(fā)現其中的規律和模式，從而輔助醫生進(jìn)行更加精準和高效的醫療決策。

　　早在2021年，郁金泰就開(kāi)始同馮建峰、程煒合作，建立了腦健康智能科學(xué)中心（AI for Brain Health，AI4BH），并將AI應用于A(yíng)D早期診斷和預測的相關(guān)研究中。

　　郁金泰介紹：“我們主要聚焦臨床科學(xué)問(wèn)題，負責數據收集和整理，指導團隊制定與調整研究方案，以及從臨床的角度解讀結果、撰寫(xiě)論文。馮建峰和程煒團隊則專(zhuān)注于算法開(kāi)發(fā)和模型訓練，他們利用深度學(xué)習和機器學(xué)習，構建并優(yōu)化了多個(gè)早期診斷預測模型?！?/p>

　　在這種互補的分工模式下，雙方充分發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢，不到4年時(shí)間，開(kāi)發(fā)出了多種AD的早期診斷和預測工具。今年2月，在發(fā)表于Nature Aging的研究中，聯(lián)合團隊基于大型人群隊列的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)數據和AI算法，發(fā)現了預測未來(lái)癡呆風(fēng)險的重要血漿生物標志物，研究結果支持血漿蛋白GFAP可提前15年預測癡呆發(fā)病風(fēng)險。該研究還被Nature出版社選為研究亮點(diǎn)和媒體發(fā)布。

　　半年后發(fā)表于Nature Human Behavior的這項成果，則是采用高通量腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對6361種腦脊液蛋白組學(xué)數據進(jìn)行了分析和建模。研究一共納入了707名參與者，分為認知正常、輕度認知障礙和AD三組，篩選得到了AD生物學(xué)診斷和臨床診斷最重要的生物標志物，分別為YWHAG、SMOC1、TMOD2、PIGR這四個(gè)蛋白和ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10、IRF1這五個(gè)蛋白。

　　其中，YWHAG是新發(fā)現的生物標志物?！斑@是我們在研究過(guò)程中意外發(fā)現的，我們迅速進(jìn)行了多個(gè)人群隊列的驗證，最終確認了新的生物標志物的有效性和可重復性?！庇艚鹛┍硎?。

　　結果顯示，YWHAG在識別生物學(xué)定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時(shí)的準確度分別高達96.9%和85.7%，聯(lián)合4個(gè)和5個(gè)蛋白的組合進(jìn)一步將診斷準確性提高到98.7%和97.5%。這些結果也在獨立外部隊列及尸檢病理隊列中得到了驗證，甚至優(yōu)于經(jīng)典的Aβ和p-Tau生物標志物。

　　目前，團隊已將相關(guān)成果申請專(zhuān)利。值得一提的是，盡管這些新型生物標志物是在腦脊液中發(fā)現的，但它們在血液檢測中同樣展現出診斷潛力，血液YWHAG的研究也已經(jīng)在進(jìn)行中。

　　“我預計這項技術(shù)在臨床上實(shí)現廣泛應用可能還需要幾年的時(shí)間，具體需要解決檢查流程標準化和規范化問(wèn)題、技術(shù)的可操作性和成本問(wèn)題、臨床驗證和大規模應用問(wèn)題以及政策和監管問(wèn)題?！庇艚鹛└嬖V《中國科學(xué)報》。

　　“包括多組學(xué)、AI、腦機接口等新興技術(shù)相關(guān)研究，發(fā)展日新月異，競爭也非常激烈。如果不爭第一，就等于落后了?！庇艚鹛┲赋?，“誰(shuí)能率先通過(guò)現在的技術(shù)條件取得突破性進(jìn)展，誰(shuí)就走在了領(lǐng)域前沿?！?/p>

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　　盡管經(jīng)歷了3輪修改，這項研究從確定選題到最終發(fā)表，僅用了一年多時(shí)間。在郁金泰看來(lái)，這得益于他們組建起了一個(gè)長(cháng)期合作的高水平、多學(xué)科交叉融合創(chuàng )新團隊。合作之初，郁金泰團隊就和馮建峰、程煒團隊一起開(kāi)組會(huì )，每周至少一次，堅持了3年多，同時(shí)針對重要項目成立專(zhuān)題工作組，定期推進(jìn)。

　　“在研究初期，我們針對數據的分析思路制定了多個(gè)版本，但每個(gè)版本在實(shí)際應用中都遇到了一些問(wèn)題?！闭撐囊蛔?、華山醫院博士后郭鈺介紹，一位成員提出可以嘗試數據驅動(dòng)的分析方法，即將多種生物標志物進(jìn)行頭對頭比較。他們隨即展開(kāi)了相關(guān)的文獻查閱和方法測試工作，最終確定了數據驅動(dòng)分析和機器學(xué)習相結合方法的可行性。

　　同時(shí)，為了避免不同背景帶來(lái)的“語(yǔ)言”差異，聯(lián)合團隊引入了統一的數據管理和分析平臺，確保數據的標準化和一致性。在一次跨學(xué)科研討會(huì )上，華山醫院的同學(xué)提供了一些關(guān)于樣本特征和病程進(jìn)展的數據，對蛋白質(zhì)組學(xué)分析具有重要參考價(jià)值。類(lèi)腦研究院的同學(xué)則在此基礎上開(kāi)發(fā)了一套數據轉換和整合工具，將臨床數據與蛋白質(zhì)組學(xué)數據進(jìn)行匹配和關(guān)聯(lián)分析。

　　“研究員們彼此是很好的朋友，學(xué)生之間也能打成一片?！庇艚鹛┛偨Y，“以往的工作也證明了我們的運行機制是非常好的，聯(lián)合團隊中每個(gè)人的優(yōu)勢都得到了很好的發(fā)揮和體現?！?/p>

　　郁金泰至今記得一次與AD患者家屬的談話(huà)。這位家屬是患者的女兒，隨著(zhù)患者病情的加重，逐漸失去了對女兒的記憶。每每看著(zhù)母親眼中陌生的目光，她都心如刀割，但又無(wú)能為力。郁金泰深感作為醫生和研究者的責任和使命——不僅僅是治病救人，更要幫助這些家庭重新燃起希望。他也暗自定下了一個(gè)人生目標，在有生之年攻克AD。

　　實(shí)際上，郁金泰是國內較早進(jìn)入AD領(lǐng)域的學(xué)者之一。2007年，AD在國內是一個(gè)較新的研究方向，當時(shí)在青島大學(xué)攻讀碩士研究生的郁金泰，正跟隨導師、青島市市立醫院神經(jīng)內科主任譚蘭開(kāi)展癲癇相關(guān)的研究。

　　郁金泰（二排左四）和譚蘭（二排左五）參加第九次全國癡呆與認知障礙學(xué)術(shù)會(huì )議

　　他關(guān)注到，歐美國家已經(jīng)將AD的診療工作上升至國家戰略層面?！拔耶敃r(shí)考慮，隨著(zhù)社會(huì )老齡化進(jìn)程加快和人均壽命延長(cháng)，AD帶來(lái)的社會(huì )和經(jīng)濟問(wèn)題會(huì )越來(lái)越嚴重。與此同時(shí)，人們對美好生活的需要不斷提高，AD的防控將來(lái)勢必會(huì )越來(lái)越受到重視?！?/p>

　　于是，郁金泰主動(dòng)和譚蘭商量轉換研究領(lǐng)域，把AD作為自己的主攻方向，并很早就提出了“篩選老年癡呆易感基因”的思路。

　　2015年，譚蘭和郁金泰帶領(lǐng)團隊，在Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry發(fā)表了關(guān)于A(yíng)D可調控危險因素的研究工作。這一成果后來(lái)被BMJ出版社選為媒體發(fā)布，并被美國的《時(shí)代》和《美國新聞與世界報道》報道。

　　“一舉成名”的郁金泰意識到，人們對于預防AD的認知尚屬空白。隨后，他與國內外知名專(zhuān)家教授合作，耗時(shí)5年時(shí)間，編輯制定了全球首個(gè)AD循證預防指南，最終形成了21條預防建議。該成果后來(lái)為全球各國預防AD提供了科學(xué)依據，也為政府制定公共衛生策略提供了重要參考。

　　這5年中，郁金泰離開(kāi)中國，又回到中國工作，但其研究方向始終未脫離AD。而多年的一線(xiàn)臨床和科研經(jīng)歷，也讓郁金泰開(kāi)始思考醫學(xué)科研工作的終點(diǎn)，“我認為是指導臨床。通過(guò)科研發(fā)現推動(dòng)領(lǐng)域的發(fā)展，并產(chǎn)生社會(huì )效益?！?/p>

　　然而個(gè)人的精力畢竟有限，能夠治療的患者也有限。因此，除了積極尋求團隊合作，郁金泰十分注重對學(xué)生的培養。2018年底加入華山醫院后，郁金泰每周至少安排了3個(gè)半天的門(mén)診。此外，他的日程表中還包括查房、參加學(xué)術(shù)會(huì )議等事項，但他依然將更多的時(shí)間放在學(xué)生培養上。

　　和學(xué)生相處中，郁金泰注重“親力親為”。他會(huì )根據每位學(xué)生的特點(diǎn)和發(fā)展方向，制定研究方案，隨時(shí)跟進(jìn)指導他們的進(jìn)展，并幫他們協(xié)調各方面的資源?！拔覀儓F隊更多的是一種扁平化管理的模式，每個(gè)同學(xué)都主導著(zhù)不同的項目并直接向我匯報進(jìn)展，同時(shí)根據需要參與其他項目，從而形成一個(gè)互相幫助、共同進(jìn)步的氛圍，把每個(gè)人的積極性都充分調動(dòng)起來(lái)?！?/p>

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